มูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยาฯ ได้ก่อตั้งขึ้นเมื่อวันที่  31  สิงหาคม พ.ศ. 2522 โดย นายแพทย์หทัย  ชิตานนท์  ซึ่งเป็นผู้อำนวยการโรงพยาบาลในขณะนั้น มูลนิธิฯ ไม่เป็นที่รู้จักของประชาชนและมีเงินอยู่ไม่กี่แสนบาท เนื่องจากไม่เคยประชาสัมพันธ์

ในปี พ.ศ. 2542 ขณะนั้น นายแพทย์ปรีชา ศตวรรษธำรง ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการ และรองประธานมูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา มีอาคารผู้ป่วยในจิตเวชชาย 2 หลัง คืออาคารหยับหมอกและ อาคารรสคุนธ์ เป็นอาคาร 2 ชั้น แต่ละอาคารรับผู้ป่วยได้ 50-60 คน มีสภาพชำรุด ทรุดโทรมเป็นอย่างมาก เสาและคานอาคารมีรอยแตกร้าว โรงพยาบาลได้ให้วิศวกร จากกระทรวงสาธารณสุขมาทำการตรวจสอบ หลังจากการตรวจสอบ กระทรวงได้มีหนังสือแจ้งมายังโรงพยาบาล ให้ระงับการใช้อาคาร 2 หลัง ดังกล่าว และให้ทำการรื้อถอนออกไป ประกอบกับในระยะเวลาดังกล่าว มียาบ้าระบาดหนัก กรมสุขภาพจิตได้มีคำสั่งให้โรงพยาบาลต้องรับผู้ป่วยที่ติดยาบ้า และมีอาการทางจิตไว้ในโรงพยาบาลทุกราย ทำให้สถานที่ที่ใช้ในการบำบัดรักษาไม่เพียงพอ ผู้ป่วยต้องอยู่ร่วมกันอย่างแออัด สร้างความเดือดร้อนต่อผู้ป่วยและผู้ให้การบำบัดรักษา และอาคารที่เหลืออยู่ เป็นอาคารขนาดเล็กสูง 2 ชั้น และอยู่ในสภาพชำรุดทรุดโทรม เป็นส่วนใหญ่เช่นเดียวกัน นายแพทย์ปรีชา  ศตวรรษธำรง จึงมีดำริที่จะหาเงินบริจาค จากผู้มีกุศลจิต เพื่อนำมาซ่อมอาคาร ที่มีสภาพชำรุดทรุดโทรม คุณพงางาม ศตวรรษธำรง (ภรรยา นายแพทย์ปรีชา ศตวรรษธำรง) จึงได้เชิญชวน นายแพทย์ปรีชา ศตวรรษธำรง ไปกราบเรียน คุณถนอมฤดี แสงอุทัย เรื่องความเดือดร้อนของผู้ป่วย และขอเงินบริจาคจากท่าน ท่านเป็นบุคคลที่มีจิตอันเป็นกุศล มีความเมตตา ชอบทำบุญ (คุณถนอมฤดี แสงอุทัย เป็นน้องสาวของคุณพ่อคุณพงางาม ศตวรรษธำรง และเป็นคุณแม่ของคุณหญิงส่องแสง แสงอุทัย) ท่านได้บริจาคเงินให้มูลนิธิฯ จำนวน 5 ล้านบาท สมัยนั้นเงินจำนวน 5 ล้านบาท เป็นเงินค่อนข้างมาก นายแพทย์ปรีชา  ศตวรรษธำรง จึงมีดำริ จะเอาเงินจำนวนนี้เป็นทุนเริ่มต้น เพื่อหาเงินให้แก่มูลนิธิฯ ประชาสัมพันธ์มูลนิธิฯ ประชาสัมพันธ์โรงพยาบาล และประชาสัมพันธ์ให้ประชาชนญาติผู้ป่วยจิตเวชได้เข้าใจ ผู้ป่วยจิตเวช เพื่อลดความหวาดกลัวหรือรังเกียจต่อผู้ป่วยจิตเวช ให้เกิดความเมตตาต่อผู้ป่วยจิตเวชและการทานยาอย่างต่อเนื่อง จะทำให้อาการทางจิตสงบ อาการป่วยซ้ำลดน้อยลง วิธีการประชาสัมพันธ์ที่ดีที่สุดคือการทำประชาสัมพันธ์ทางสถานีโทรทัศน์ การทำงานใหญ่จะประสบความสำเร็จนั้น จะต้องมีผู้ร่วมงานเป็นบุคคลที่มีชื่อเสียง เป็นที่รู้จักของสังคม เป็นคนดี มีจิตที่อยากจะช่วยเหลือ ผู้มีทุกข์หรือผู้ด้อยโอกาส ที่ดำริไว้มี 3 ท่าน คือ พลเอกสุจินดา คราประยูร  พลเอกสุรยุทธ์ จุลานนท์ และคุณหญิงเอื้อปรานี เจียรวนนท์ เพื่อดำรงตำแหน่งประธานกรรมการกิตติมศักดิ์ ประธานกรรมการอำนวยการจัดงาน และประธานกรรมการฝ่ายหารายได้ ตามลำดับ

พลเอกสุจินดา คราประยูร กราบเรียนเชิญท่าน โดยญาติผู้ใหญ่คุณพงางาม ศตวรรษธำรง ประสานติดต่อคุณจิรพันธุ์ คราประยูร  พี่สาวท่าน ได้ไปกราบเรียนเชิญท่าน ท่านก็ให้ความเมตตา และได้มาเยี่ยมชมโรงพยาบาล เพื่อประชาสัมพันธ์ในการจัดงาน

พลเอกสุรยุทธ์ จุลานนท์ ผู้บัญชาการทหารบกในขณะนั้น ได้ไปกราบเรียนเชิญท่านผ่าน พลเอกบุญรอด สมทัศน์ เสนาธิการทหารบกในขณะนั้น ซึ่งเป็นเพื่อนนักเรียนนายร้อย จ.ป.ร. รุ่นเดียวกับท่านพลเอกสุรยุทธ์ จุลานนท์ พลเอกบุญรอด สมทัศน์เป็นเพื่อนเรียนชั้นมัธยม กับ นายแพทย์ปรีชา ศตวรรษธำรง ท่านได้ให้ความเมตตา สละเวลามาเป็นประธานในการแถลงข่าว จัดงานรายการการกุศลสายธารศรัทธาสู่โรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา 111 ปี ทางสถานีวิทยุโทรทัศน์กองทัพบก วันเสาร์ที่ 25 พฤศจิกายน พ.ศ. 2543 มูลนิธิฯ ได้รับเงินบริจาคทั้งสิ้น 31,711,958 บาท

ในปี พ.ศ. 2543 สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ได้เสด็จพระราชดำเนิน นำคณะอาจารย์และนักเรียนนายร้อยพระจุลจอมเกล้าเยี่ยมชมโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา นายแพทย์ปรีชา  ศตวรรษธำรง จึงได้เรียนปรึกษาคณะกรรมการมูลนิธิฯ ทำหนังสือกราบบังคมทูล สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ขอพระราชนานุญาตรับมูลนิธิฯ ไว้ในพระราชูปถัมภ์ พระองค์ท่านทรงมีพระเมตตา รับมูลนิธิฯ ไว้ในพระราชูปถัมภ์ วันที่ 29 กันยายน พ.ศ. 2544 ในปี พ.ศ. 2544  

กระทรวงการคลังประกาศให้มมูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา เป็นองค์กรหรือสาธารณกุศล ลำดับที่ 492 (สมัยที้ 143) ซึ่งบุคคลที่บริจาคทรัพย์สินให้แก่มูลนิธินี้ สามารถนำใบเสร็จรับเงินบริจาคไปหักลดหย่อนภาษีได้ เมื่อวันที่ 8 สิงหาคม พ.ศ.2544 ดำเนินการโดยนายแพทย์ปรีชา  ศตวรรษธำรง

 ในปี พ.ศ. 2546 คุณหญิงเอื้อปรานี  เจียรวนนท์ ให้เกียรติรับตำแหน่งประธานมูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา ในพระราชูปถัมภ์ฯ เนื่องจากในปี พ.ศ. 2545 นายแพทย์ชูทิตย์  ปานปรีชา  มีสุขภาพไม่ดี  ขอลาออกจากตำแหน่งประธานมูลนิธิฯ คณะกรรมการมูลนิธิฯ ได้เลือกนายแพทย์ปรีชา รองประธานมูลนิธิฯ ขึ้นเป็นประธานมูลนิธิฯ นายแพทย์ปรีชา ศตวรรษธำรง ได้แถลงต่อคณะกรรมการมูลนิธิฯ ว่าจะรับตำแหน่งประธานมูลนิธิฯ สักระยะหนึ่ง และจะเรียนเชิญบุคคลภายนอกโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยาที่เป็นคนดีมีชื่อเสียง มีความพร้อมที่จะทำงานเพื่อสังคม มาเป็นประธานมูลนิธิ และบุคคลภายนอกบางส่วนมาเป็นกรรมการบริหารมูลนิธิฯ จึงได้เรียนเชิญ คุณหญิงเอื้อปรานี  เจียรวนนท์มาดำรงตำแหน่งประธานมูลนิธิฯ วันที่ 9 ธันวาคม พ.ศ. 2546

ในปี พ.ศ. 2547 นายแพทย์ปรีชา ศตวรรษธำรง เป็นผู้ดำเนินการให้ สำนักนายกรัฐมนตรี กำหนดให้มูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา ในพระราชูปถัมภ์ฯ เป็นนิติบุคคลที่ส่วนราชการรับรองผลงานของผู้กระทำความดี ความชอบ  นิติบุคคลนี้เป็นนิติบุคคลที่สามารถออกหนังสือรับรองแสดงรายการบริจาคทรัพย์สิน  เพื่อหน่วยงานที่เกี่ยวข้อง นำไปใช้ประกอบการเสนอขอพระราชทานเครื่องราชอิสริยาภรณ์ ได้

จากการจัดรายการพิเศษการกุศลสายธารศรัทธา สู่โรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา ทางสถานีโทรทัศน์กองทัพบก ในนามมูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา ในพระราชูปถัมภ์ฯ ร่วมกับกองทัพบก ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2543 ถึงปัจจุบัน เพื่อหารายได้ให้แก่มูลนิธิฯ รายได้ทั้งหมดนี้ มูลนิธิฯ ได้นำไปดำเนินการดังนี้

1. สร้างอาคารผู้ป่วยในจิตเวชชาย งบประมาณในการก่อสร้าง 120 ล้านบาท พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวรัชกาลที่ ๙ ทรงมีพระมหากรุณาธิคุณ ให้อัญเชิญพระปรมาภิไธยย่อ ภปร มาประดิษฐาน ณ อาคารหลังนี้

2. สร้างอาคารผู้ป่วยจิตเวชหญิง งบประมาณในการก่อสร้าง 240 ล้านบาท สมเด็จพระนางเจ้าฯ พระบรมราชินีนาถ ทรงมีพระมหากรุณาธิคุณ พระราชทานนามอาคารหลังนี้ว่า อาคารสมเด็จพระบรมราชินีนาถในรัชกาลที่ ๙ และอัญเชิญพระปรมาภิไธยย่อ สก มาประดิษฐาน ณ อาคารหลังนี้

3. สร้างอาคารจอดรถยนต์ บ่อบำบัดน้ำเสีย และโรงครัว งบประมาณในการก่อสร้าง 180 ล้านบาท

4. ต้นปี พ.ศ. 2561 จะสร้างอาคารเพื่อเฉลิมพระเกียรติ 60 พรรษา สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี (อาคารเจ้าฟ้ามหาจักรีสิรินธร) ใช้บำบัดรักษาผู้ป่วยนอก ผู้ป่วยในจิตเวชสูงอายุ และผู้ป่วยในโรคสมองระบบประสาท ที่พบบ่อย เช่น โรคสมองเสื่อม โรคซึมเศร้า จะเริ่มก่อสร้างต้นปี พ.ศ. 2561 อาคารแล้วเสร็จในปลายปี พ.ศ. 2564 งบประมาณในการก่อสร้าง 650 ล้านบาท

5. โครงการฝึกอาชีพ ผู้ป่วยจิตเวช “ร้านกาแฟหลังคาแดง” ในนามมูลนิธิฯ และสถาบันจิตเวชศาสตร์สมเด็จเจ้าพระยา ร่วมกับบริษัท CP – Retailink  Coffe